In un sito archeologico dell'antica città di Ninive, nell'Iraq del Nord, viene dissotterrata una statuetta che raffigura il volto del demone Pazuzu. Uno degli archeologi presenti, Lankester Merrin, sacerdote cattolico anziano e malato di cuore, rimane molto turbato dal ritrovamento.

L'attrice Chris MacNeil si trova a Georgetown, quartiere di Washington, insieme alla figlia dodicenne Regan per le riprese di un film. Regan trova, nella casa dove vivono, una tavola ouija e giocando con essa evoca il demone Pazuzu, che la inganna dicendole di essere Capitan Gaio. Chris nota Damien Karras, un giovane gesuita greco-cattolico medico specialista in psichiatria, che pochi giorni più tardi viene sconvolto dalla perdita della madre e dall'ossessivo senso di colpa per non esserle stato abbastanza vicino, preso dai troppi impegni del proprio ministero. Il giorno del suo compleanno, Regan ascolta la madre parlare infuriata al telefono: la donna cerca inutilmente di contattare l'ex marito, che vive a Roma e che non si è fatto vivo per fare gli auguri alla figlia. La notte seguente la ragazza si rifugia in camera della madre, sostenendo che il suo letto si muova e non la lasci dormire. Qualche sera dopo Chris tiene un ricevimento a casa sua per la fine delle riprese del film, cui partecipano anche padre Dyer e il regista Burke Dennings. In questa occasione, Regan inizia a dare segni di squilibrio, cosa che spinge la madre a sottoporla a diverse visite mediche. Nel frattempo si verificano strani episodi nella cittadina e più precisamente in una chiesa, dove viene profanata una statua della Madonna. Intanto Regan continua a peggiorare, ma i medici non capiscono quale sia la causa dei suoi problemi. Una sera Chris torna a casa e la trova vuota. La sua segretaria Sharon, al suo ritorno, si giustifica dicendo di aver lasciato Burke Dennings a badare a Regan. Poco dopo, le donne vengono informate della tragica morte dell'uomo, precipitato dalla scalinata accanto alla loro casa.

Il tenente Kinderman sospetta che si tratti di omicidio e inizia a indagare: parlando con Chris, la donna capisce che dietro alla morte dell'uomo c'è la mano di sua figlia. I medici ammettono la loro impotenza di fronte ai problemi di Regan e, di fronte al tentativo fallito di una visita psichiatrica, consigliano a Chris di rivolgersi a un esorcista. La donna, atea, è diffidente, ma alcuni terrificanti e anormali comportamenti della figlia la inducono a rivolgersi a padre Karras. L'uomo incontra Regan più volte come psichiatra, inizialmente convinto che i disturbi della ragazzina siano di origine mentale, ma quando sente Regan parlare in latino e francese oltre che al contrario, si decide a domandare ai propri superiori l'autorizzazione per un esorcismo: il rettore la concede e decide di chiamare padre Lankester Merrin, sacerdote e esorcista esperto dal passato tormentato, al quale padre Karras farà da assistente. Padre Merrin si presenta di notte a casa MacNeil con padre Karras e intende cominciare immediatamente.

L'esorcismo si presenta subito molto difficile: il demone si oppone strenuamente all'esorcismo e ad un certo punto fa parlare Regan con la voce della madre di padre Karras, cosa che fa cedere emotivamente il giovane sacerdote. Padre Merrin lo fa uscire dalla stanza. Al suo ritorno, padre Karras trova padre Merrin stroncato da un infarto, provocato probabilmente dalla demoniaca Regan. Infuriato, si avventa contro di lei e ordina al demone di uscire dal corpo della ragazza e prendere il suo: l'entità si impossessa del sacerdote e cerca di strangolare Regan, ma l'uomo resiste e riesce a gettarsi dalla finestra, uccidendosi, prima di poter fare del male alla bambina. Da questa tragica vicenda il tenente Kinderman comprende finalmente in quale maniera atroce è morto Burke Dennings. Il film si conclude con Chris e Regan (che ha ripreso le sue normali sembianze) che si trasferiscono a Los Angeles per dimenticare il terribile incubo che hanno vissuto. ( )